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若是把这一波mRNA手艺浪潮比喻为大航海，Moderna、BioNTech是率先到达新大陆的两个冒险家。

它们已渡过了大航海时代最危险、最不确定的领域，即证实了mRNA疫苗的可行性，以及惊人的效果。

mRNA就此按下加速键。

外洋一众biotech以及斯微生物领衔的海内biotech，都在沿着这个相对确定的偏向举行优化，以期待开拓更多应用场景。换句话说，Moderna、BioNTech拉开了新一轮mRNA竞争序幕。

当下，Moderna、BioNTech的综合实力依然最强；但将时间拉长，biotech们未尝不会迅速赶超。创新药天下，一切皆有可能。

更主要的是，AI（人工智能）将拉平一批公司间的差距。当前，不管是序列设计照样递送系统都存在需要解决的bug，而AI有望成为有力武器。

例如，斯微生物很早便最先探索AI与mRNA手艺的融合，并延续突破。

5月2日，斯微生物和百度美研、俄勒冈州立大学、罗切斯特大学相助在国际*学术期刊Nature揭晓了AI应用于mRNA领域的首篇CNS主刊论文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。

值得一提的是，鉴于这篇论文对生物医学的主要性，Nature杂志决议在正式排版之前先将预览版快车道上线。此前只有少少数 Nature 论文(如AlphaGo和AlphaFold2)获得了快车道上线。

某种水平上，这也预示着，斯微生物正引领海内mRNA手艺赶超天下水平。

在AI的推动下，mRNA天下注定如火如荼。先知先觉、且能够获得更多精准“算力”的企业，将会成为未来mRNA领域的中坚气力。

从10^616亿年到11分钟

已往几年，AI在新药研发领域，最先施展越来越主要的作用，在mRNA领域更是云云。

mRNA疫苗从降生到应用人体，大致分为序列设计、靶向运送、识别表达三大历程。若是用编程话语来注释，划分对应代码设计、传输代码、识别代码。

毋庸置疑，作为一切的劈头，序列设计环节是重中之重。在该环节，医学大咖们需要去寻找*解。然而，这并非易事。

对于任何具有几十个碱基的RNA分子来说，可能的配对组合数目险些是天文数字，这为医学临床带来了难以战胜的盘算挑战。

例如，新冠病毒的刺突卵白（抗原）共有1273氨基酸，能翻译成刺突卵白的mRNA序列达2.4×10^632之多。

这也导致，找到足够稳固、翻译效率高、密码子（RNA上决议一个氨基酸的三个相邻碱基的排列顺序）足够优化的mRNA序列是一个伟大的挑战，不仅耗钱、耗力更耗时：

即便接纳超级盘算机大海捞针，把新冠病毒氨基酸序列都“盘算”一遍，也需要10^616亿年。

也正因此，此前的设计药企主要思量密码子*性而没有思量稳固性。但若是能够有用率地把两者综合在一起找出*解，显然会更有竞争力。

基于此，全球结构mRNA手艺的企业，都在牵手AI手艺企业，希望到达更好的效果。日前，Moderna就宣布牵手IBM。

海内企业也没有落下。好比，斯微生物早早便结构AI手艺，并牵手百度加速历程。在提升效率问题方面，斯微生物也找到领会决之道，斯微生物设计的LinearDesign算法仅用时10.7分钟就能找到新冠疫苗*解。

从10^616亿年到11分钟，LinearDesign算法是怎么做到的呢？

日前，斯微生物揭晓的论文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》为我们展现了这一点：焦点思绪是借助响应的设施缩小筛选局限。

mRNA设计有两个主要目的，即稳固性和密码子*性，LinearDesign算法综合思量了这两点。

为了优化稳固性，研究职员借助自然语言中的头脑——DFA（lattice）示意和网格剖析（lattice parsing）——来解决这个问题。

简朴来说，就是先提前组织出一个查找结构，之后输入序列在该结构中就可以举行异常高效的查找。

回到mRNA身上。该算法捉住生物分子稳固性的最基本特征——自由能（MFE），MFE越低，分子越稳固。通过该算法模子，把“大海捞针”酿成“按图索骥”，最终能够高效地找到MFE*的mRNA序列。

至于*性则是借助密码子顺应指数（CAI）来丈量。CAI介于0-1之间，数值越大越好；而MFE则与序列的长度相关，科研职员用特定的公式将两者连系，最终通过响应的算法寻找*解。

也就是说，通过类比的方式，斯微生物找到了mRNA设计简化的解决之道，未来不仅能够应用在疫苗之上，也能应用于药物研发。

应用AI之后，mRNA手艺有可能做到以前想不到也不敢想的事情。

改变游戏规则的存在

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“这是改变游戏规则的存在”。牵手IBM之后，Moderna首席执行官Stéphane Bancel云云形容AI与mRNA手艺的连系。

简直云云。AI能为mRNA带来的助力，不仅是上文提到的“快”，更包罗“优”。

相同制剂配方的mRNA疫苗，在体内免疫原性的强弱，主要取决于mRNA在体内表达的抗原卵白量。

抗原卵白量的主要影响要素，则是化学稳固性、翻译效率。

化学稳固性越好，在体内停留的时间越长，那么表达卵白的延续时间也会更长，响应的抗原卵白量会更高；翻译效率主要取决于上文提到的CAI，数值越大意味着表达效率更高。

化学稳固性叠加翻译效率，最终体现在免疫原性方面。

因此，对于一个优异的mRNA序列来说，焦点需要具备三大特点：化学稳固性、翻译效率和免疫原性。

在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》论文中，我们能够看到，斯微生物携手百度应用AI设计的新冠疫苗和带状疱疹疫苗，都比接纳传统算法设计的疫苗更具优势。

化学稳固性、翻译效率和免疫原性，对应的权衡指标划分为半衰期、卵白质表达水平、抗体反映。

图3：新冠mRNA疫苗生物实验效果。a为实验效果总结，b-c为稳固性实验，d为卵白表达实验，e-g为小鼠实验。

如上图所示，在与Moderna mRNA疫苗的头对头实验中，LinearDesign 设计的疫苗序列稳固性（mRNA分子半衰期）最多提升5倍以上，卵白质表达水平（48小时）最多提升3倍，抗体反映最多提升128倍。

如下图所示，在与带状疱疹mRNA疫苗的头对头实验中（图5），对比传统密码子优化方式设计的带状疱疹mRNA疫苗序列，LinearDesign设计的疫苗序列稳固性（mRNA分子半衰期）最多提升6倍以上，卵白质表达水平（48小时）最多提升5.3倍，抗体反映最多提升8倍。

图4：带状疱疹mRNA疫苗生物实验效果。a为实验效果总结，b-c为稳固性实验，d为卵白表达实验，e为小鼠实验。

两种mRNA疫苗均展现出优效性，证实AI算法在mRNA手艺领域应用的普适性。这也是最为主要的一点。

由于，手艺的普适性意味着，拥有焦点手艺竞争优势的疫苗企业，将成为game-changer。

如火如荼的变局时刻

没有人会嫌疑，新冠疫苗只是mRNA手艺远航的*站。后续，mRNA手艺这艘巨轮，将会不停驶向远方，不仅包罗预防疫苗，更包罗治疗疫苗。

AI手艺的应用场景，也将顺势延伸，并充实施展价值。转变正在发生。

上个月，Moderna与默沙东在AACR大会上，宣布了mRNA疫苗与K药联用作为完全切除的III/IV期玄色素瘤患者II临床数试验详细数据。效果显示，相较于单独使用K药的玄色素瘤患者，使用mRNA疫苗与K药团结治疗的患者殒命或复发风险降低44%。

这是肿瘤疫苗研发蹊径上的突破性希望，也重新唤起了人们对肿瘤疫苗潜力的期待。

而上文提到的斯微生物，也正在AI手艺的加持下，加速与全球mRNA巨头的接轨。现在，斯微生物也已在肿瘤治疗疫苗领域有所突破，其研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，在澳大利亚于2022年头正式启动临床I期。

在肿瘤生长历程中，积累的突变和基因组转变可能会发生新生抗原，怪异存在于癌细胞中并具有免疫原性。

大多数新抗原发生于个体患者所独占的突变，这使得新抗原定向免疫疗法，成为一种完全个体化的治疗方式。

但若何寻找能够成药的新抗原，对药企的手艺和算法积累提出了极高要求。因此，这也被视为mRNA疫苗的新殿堂。

斯微生物的计谋是借助二代测序手艺，研究职员可以更好地领会患者的基因突变情形；与此同时，斯微生物借助自主开发的人工智能新抗原筛选及展望平台，实现精准的个性化新生抗原展望。

现在来看，斯微生物的人工智能新抗原筛选及展望平台获得了劈头验证。在临床前研究中，斯微生物编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，对于肝癌术后患者取得了优越的效果。

与此同时，基于AI手艺，斯微生物也将结构更为前沿的环状RNA领域，从而牢固自身在全球mRNA领域的*优势。

环状RNA作为下一代mRNA手艺，由于其特殊的无末尾结构，具备稳固性更高、表达时间更长、生产成本较低等优势，有望解决线形mRNA面临的多种挑战。

去年8月份，默沙东的入局推动了环状RNA赛道的研发烧度。斯微生物正探索将AI算法应用于环状RNA平台手艺，开发下一代mRNA疫苗和药物。

固然，将AI应用于mRNA的不只是斯微生物。当一个手艺变得成熟、适用，它将愈发不能或缺，进而成为所有公司的必备技术。

未来，谁能不停改善产物，做出更好的盘算模子，实现更好的功效，那也将收获更多的时机和回报。